Oct 012017
 

Quattro giorni fa è stato pubblicato online su JAMA il trial clinico “Effect of Lung Recruitment and Titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs Low PEEP on Mortality in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome. A Randomized Clinical Trial” (1). I risultati dello studio sono “forti” ed è diventato subito molto popolare (in questi pochi giorni ha già ricevuto quasi 45.000 visualizzazioni). Per questo merita di essere commentato per evitare di limitarsi a ripetere le conclusioni dell’abstract senza avere capito bene di cosa si parla (ahimè vizio frequente, se non la normalità, nella sedicente Evidence Based Medicine).

Partiamo proprio dalle conclusioni dell’abstract: “In patients with moderate to severe ARDS, a strategy with lung recruitment and titrated PEEP compared with low PEEP increased 28-day all-cause mortality.” Questi i numeri: sono morti il 55% dei pazienti con reclutamento+PEEP individualizzata dopo PEEP trial rispetto al 49% dei pazienti con bassa PEEP. Sembra proprio che  reclutamento e scelta della PEEP sulla miglior compliance facciano molto male rispetto alla PEEP scelta con le tabelle PEEP/FIO2. Rimando per eventuali approfondimenti sulle strategie di scelta della PEEP al post del 28/02/2015.

Di fronte a nuove conoscenze, è assolutamento onesto saper cambiare le proprie convinzioni. Su ventilab abbiamo sempre supportato, nella ARDS, la scelta della PEEP che si associa alla minor driving pressure (cioè alla massima compliance): dobbiamo ora suggerire un cambio di strategia? Penso proprio di no, cerchiamo di capire insieme il perchè.

Una premessa prima di entrare nel merito: lo studio ha arruolato 1013 pazienti nel corso di quasi 6 anni in 120 Terapie Intensive. Facendo due semplici conti, mediamente ciascuna  Terapia Intensiva ha arruolato poco meno di 1.5 pazienti/anno, quindi un paziente ogni 8 mesi. Questo vuol dire che la strategia “reclutamento+PEEP trial, applicata nel 50 % dei pazienti, è stata messa in pratica mediamente una volta ogni 16 mesi in ciascuna Terapia Intensiva. Stiamo parlando quindi di un intervento molto raro, sul quale probabilmente le maggior parte delle Terapie Intensive partecipanti non ha molta esperienza. E forse molti pazienti potrebbero essere “sfuggiti” allo screening; se così fosse la rappresentatività del campione potrebbe essere fortemente in discussione.

Vediamo ora quali trattamenti sono stati messi a confronto. Il gruppo di controllo (definito arbitrariamente nello studio come “bassa PEEP“) era ventilato con basso volume corrente (circa 6 ml/kg) e PEEP ricavata dalla tabella PEEP/FIO2 (figura 1): si sceglieva cioè la combinazione tra PEEP e FIO2 presente nella tabella per arrivare ad una SpO2 tra 90 e 95%.

Figura 1

Il gruppo di studio (“reclutamento+PEEP trial“) era ventilato con lo stesso basso volume corrente del gruppo di controllo, ma da esso si differenziava per 2 motivi: 1) riceveva una iniziale manovra di reclutamento alveolare e 2) sceglieva la PEEP dopo un PEEP trial. Dobbiamo perciò tenere presente che l’intervento nel gruppo “reclutamento+PEEP trial era la combinazione di 2 interventi concettualmente indipendenti l’uno dall’altro (in molti studi sono infatti analizzati separatamente). Ne consegue che non possiamo sapere se i risultati ottenuti siano da attribuire a uno dei due o ad entrambi gli interventi.

Esaminiamo ora nel dettaglio come sono stati eseguiti i due interventi nel gruppo di studio, cioè reclutamento e PEEP trial.

Reclutamento.

Ritengo che, già prima dello studio che stiamo commentando, non vi fossero buone ragioni per eseguire il reclutamento al di fuori di casi selezionati (vedi ad esempio il post del 12/4/2014). Lo studio di JAMA sembra confermare piuttosto chiaramente questo punto di vista: il reclutamento non dovrebbe essere fatto di routine nei pazienti con ARDS moderata-grave.

Merita un approfondimento la tecnica di reclutamento utilizzata nello studio. Nei primi 555 pazienti arruolati, il reclutamento è stato eseguito con una pressione controllata di 15 cmH2O più PEEP di 25 cmH2O per 1 minuto, PEEP di 35 cmH2O per un’altro minuto ed infine PEEP 45 cmH2O per 2 minuti. Quindi nei due minuti finali la pressione di plateau era circa 60 cmH2O. Mica poco, vero? Infatti, dopo aver avuto 3 arresti cardiaci durante le manovre di reclutamento alveolare, si è deciso di modificare questo schema di reclutamento. Dopo poco più di metà dei pazienti arruolati, è stato cambiato il protocollo del reclutamento alveolare (fortunatamente per i pazienti, sfortunatamente per la qualità dello studio): le PEEP del reclutamento sono diventate di 25, 30 e 35 cmH2O, ciascuna mantenuta per 1 minuto.

I risultati dello studio sembrano fortemente condizionati proprio dall’esecuzione di queste manovre di reclutamento. I pazienti che hanno fatto il reclutamento hanno avuto un maggior numero di drenaggi pleurici per pneumotorace ed una maggior frequenza di barotrauma rispetto al gruppo di controllo (il cosiddetto “bassa PEEP“). Inoltre, l’unica causa di morte risultata differente tra i due trattamenti è quella con barotrauma, come si può osservare nella tabella semplificata dei risultati della figura 2.

Figura 2

Poichè è ben noto che la manovra di reclutamento alveolare può indurre grave ipotensione (fino all’arresto cardiaco), i pazienti che sono stati sottoposti a questo trattamento hanno ricevuto un carico di fluidi aggiuntivi fino ad arrivare ad una pressione venosa centrale superiore a 10 mmHg (!?) (o a pulse pressure variation < 13%). Ben sappiamo che ricevere liquidi in eccesso si associa ad un aumento della mortalità, in particolare nei pazienti con ARDS (2-3).

Mi sembra si possa dire che il reclutamento, già da solo, sembra aver inciso molto sul risultato negativo del trial clinico.

PEEP trial.

La scelta della PEEP è stata eseguita con un PEEP trial, cioè ricercando la PEEP che si associa alla maggior compliance (quindi alla minor driving pressure se il volume corrente è costante). Questo un approccio è stato più volte proposto e commentato su ventilab (ad esempio vedi il post del 06/10/2013 e quello del 28/02/2015). Nello studio di JAMA questo PEEP trial è però stato condotto in modo molto discutibile, comunque molto diverso da quello sempre descritto su ventilab. Innanzitutto si sono testate solo PEEP di 23, 20 17, 14 ed 11 cmH2O. La PEEP alla fine utilizzata per la ventilazione meccanica corrispondeva a quella che nel PEEP trial aveva ottenuto la maggior compliace, aumentata però di 2 cmH2O (perchè questo aumento? se a qualcuno interessa, ne possiamo discutere nei commenti). I pazienti potevano quindi ricevere una PEEP mai inferiore a 13 cmH2O. Questa scelta può essere in accordo con la strategia del Open Lung Approach, ma non con quello della scelta della PEEP che minimizza la driving pressure, poichè quest’ultima spesso porta a scegliere PEEP inferiori a 10 cmH2O. Lo vedo nella mia pratica clinica ed è confermato in uno studio che ha scelto la PEEP dopo PEEP trial iniziato da 5 cmH2O (la metà dei pazienti riceveva infatti una PEEP minore o uguale a 11 cmH2O) (4). Se vuoi riflettere su questo aspetto, prova a pensare se metteresti una PEEP di almeno 13 cmH2O nella paziente presentata nel già citato post del 28/02/2015

Figura 3

L’utilizzo di PEEP elevate sembra particolarmente temibile nei pazienti con ARDS focale, più di un terzo dei pazienti con ARDS (5): esso infatti produce una iperinflazione delle zone sane del polmone con solo un minimo reclutamento in quelle basali con gli infiltrati alveolari (6). In un bellissimo studio italiano già 10 anni fa si faceva notare che in questo tipo di ARDS era opportuno ridurre la PEEP ben al di sotto dei valori proposti nella tabella utilizzata anche nello studio di JAMA per il gruppo di controllo (il cosiddetto bassa PEEP), una riduzione in media da 13 a 7 cmH2O (7). Questa riduzione di PEEP, rispetto a quella proposta nella tabella PEEP/FIO2, era necessaria per mantenere lo stress index tra 0.9 e 1.1. Con questa strategia di riduzione della PEEP si deteterminava anche la diminuzione della concentrazione plasmatica di mediatori infammatori (IL-6,IL-6 e sTNFα). In figura 3 vediamo l’esempio di come si modificava, in un paziente rappresentativo, lo stress index (da 1.2 a 1) riducendo la PEEP dai 12 cmH2O suggeriti dalla tabella PEEP/FIO2 (a sinistra) ai 5 cmH2O richiesti per avere lo stress index di 1 (a destra). Per qualche informazione in più sullo stress index, puoi leggere anche i post del 15/08/2011 e del 28/08/2011.

A questo punto possiamo comprendere perchè che il PEEP trial proposto nello studio di JAMA non è un vero PEEP trial, ma un modo per scegliere la PEEP meno peggiore tra 13 e 25 cmH2O. Questo senza valutare la presenza di eventuali segni di sovradistensione, molto probabili visto che il 17.4% dei pazienti del “gruppo reclutamento hanno avuto pressioni di plateau > 30 cmH2O (rispetto al 10.7% del gruppo di controllo). Questo anche se nel protocollo era specificato che la pressione di plateau doveva rimanere sotto i 30 cmH2O.

L’iperinflazione nel gruppo “reclutamento+PEEP trial può essere stata ulteriormente aggravata dall’aver trascurato la PEEP intriseca che si aggiunge alla PEEP impostata. Il PEEP trial era eseguito mentre il paziente aveva una frequenza respiratoria di 20/min. Una volta scelta la PEEP da applicare, la frequenza respiratoria veniva aumentata mediamente a 30/min. In questo modo nei pazienti con ARDS si può sviluppare una autoPEEP che si somma sia alla PEEP che alla pressione di plateau. La dimensione dell’autoPEEP durante ventilazione a basso corrente nei pazienti con ARDS è tutt’altro che trascurabile, essendo mediamente 6 cmH2O (8) . Come ben sanno i lettori di ventilab, la best PEEP dovrebbe invece tenere conto anche dell’autoPEEP per limitare la sovradistensione.

Da ricordare infine che elevati valori di PEEP possono aggravare lo scompenso cardiaco destro che insorge acutamente in una quota non trascurabile di pazienti con ARDS (9) e potrebbero quindi aver influito sull’outcome.

Conclusioni.

L’analisi del trial clinico appena apparso su JAMA rende evidente come non vi sia nessun nesso tra i suoi risultati e la scelta della PEEP per minimizzare la driving pressure: si sta parlando di cose completamente diverse. La lettura meditata dello studio ci può comunque insegnare molto:

  1. nella ARDS la sovradistensione sembra essere più temibile dell’atelectrauma: reclutamento e PEEP “alta” non sono quindi un valore da ricercare, ma una carta da giocare solo a ragion veduta in casi selezionati e sotto monitoraggio emodinamico;
    • riservare il reclutamento alveolare alle condizioni di marcata ipossiemia associata a compliance particolarmente bassa, ricordando che probabilmente è più efficace nelle ARDS diffuse (10);
    • PEEP “alta” solo se riduce la driving pressure più di qualsiasi altra PEEP (valutando anche quelle tra i 5 ed i 10 cmH2O); ricordiamo che la PEEP “giusta” nella ARDS spesso può essere una PEEP “bassa”. In definitiva non ha proprio senso porre la scelta tra PEEP “alta” o “bassa”, quando pazienti diversi si giovano di PEEP diverse, talora “alte”, talaltra “basse”;
  2. per limitare la sovradistensione con un approccio individualizzato possiamo:
    • contenere la driving pressure (volume corrente + PEEP ragionati) (meglio ancora la driving pressure transpolmonare);
    • considerare come best PEEP la PEEP totale (quella letta con l’occlusione di fine espirazione) e non quella PEEP impostata sul ventilatore;
    • valutare sempre lo stress index (abituiamoci a vederlo anche “ad occhio”, come in figura 3);
    • in caso di pressione di plateau elevata misurare la pressione transpolmonare di fine inspirazione (possiamo essere abbastanza tranquilli se è al di sotto dei 15-20 cmH2O).

Ed arrivati alla fine, come sempre un sorriso a tutti gli amici di ventilab.

Bibliografia

  1. Writing Group for ART Investigators. Effect of lung recruitment and titrated Positive End-Expiratory Pressure (PEEP) vs low PEEP on mortality in patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online September 27, 2017. doi:10.1001/jama.2017.14171
  2. Sakr Y et al. High tidal volume and positive fluid balance are associated with worse outcome in acute lung injury. Chest 2005; 128 :3098-108
  3. Wiedemann HP et al. Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006; 354:2564-75
  4. Pintado MD et al. Individualized PEEP setting in subjects with ARDS: a randomized controlled pilot study. Respir Care 2013; 58:1416-23
  5. Puybasset Let al. Regional distribution of gas and tissue in acute respiratory distress syndrome. I. Consequences for lung morphology. CT Scan ARDS Study Group. Intensive Care Med 2000;26:857-69
  6. Nieszkowska A et al. Incidence and regional distribution of lung overinflation during mechanical ventilation with positive end-expiratory pressure. Crit Care Med 2004;
    32:1496-503
  7. Grasso S et al. ARDSnet ventilatory protocol and alveolar hyperinflation. Role of Positive End-Expiratory Pressure. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176:761-7
  8. de Durante G et al. ARDSNet lower tidal volume ventilatory strategy may generate intrinsic Positive End-Expiratory Pressure in patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1271-4
  9. Vieillard-Baron A et al. Acute cor pulmonale in acute respiratory distress syndrome submitted to protective ventilation: incidence, clinical implications, and prognosis. Crit Care Med 2001; 29:1551-5
  10.  Constantin JMet al. Lung morphology predicts response to recruitment maneuver in patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2010; 38:1108-17

PS: ci sarebbero altri aspetti di cui discutere, come ad esempio la scelta di una ventilazione a flusso inspiratorio costante in assistita-controllata, la mancata definizone della durata dell’occlusione di fine inspirazione per calcolare la compliance durante il PEEP trial, l’assenza di qualsiasi dato emodinamico, l’incompatibilità dei risultati con un reale utilizzo della tabella PEEP/FIO2 nel gruppo di controllo. Ma penso che sia sufficiente quanto abbiamo detto finora. Per approfondimenti, si possono fare richieste nei commenti.

Author: Giuseppe Natalini

  4 Responses to “Reclutamento e PEEP nella ARDS: commento ad un trial clinico.”

  1. Ciao Giuseppe,
    mi chiamo Alberto e sono un Cardiologo intensivista che lavora presso l’UTIC dell’Ospedale Cardiologico di Ancona dove abbiamo spesso pz intubati che gestiamo in maniera autonoma o semiautonoma.
    Innanzitutto grazie e complimenti per questo sito che è veramente insostituibile per tutti i Sanitari che si trovano a trattare pz con necessità di supporto ventilatorio, invasivo e non. I post sono sempre tutti di un’estrema chiarezza e praticità.
    Riguardo questo post, sono perfettamente d’accordo che trovare la best PEEP con il metodo basato sulla compliance sia migliore e più sicuro rispetto al metodo basato sulle tabelline di PaO2 e FiO2.
    Il metodo basato sulla compliance, come da te più volte spiegato, prevede la ricerca della PEEP che, a parità di volume corrente, determina la minor Driving Pressure (calcolata sottraendo il valore della P.di Plateau dopo una pausa di fine inpirazione di 4-5 sec al valore della PEEP totale rilevata dopo una pausa di fine espirazione di 4-5 sec); la compliance viene calcolata dividendo il VT fratto la Driving Pressure.
    Mi domandavo, dato che i ventilatori che abbiamo in uso nel ns reparto (GE Carestation) calcolano automaticamente e in modo continuo la Compliance mostrandola a video, potrebbe essere sufficiente scegliere semplicemente la PEEP che determina la miglior compliance (ad esempio partendo da 5 cmH2O e salendo di 2 cmH2O ogni 2-3 min) ? Sicuramente la compliance statica è più precisa, ma potrebbe comunque essere un metodo percorribile ?
    Ti ringrazio anticipatamente se troverai il tempo per rispondermi.
    Un sorriso.
    Alberto

    • Alberto, grazie per l’apprezzamento e per il commento.
      Puoi senz’altro guardare la compliance che calcola il ventilatore se esegui il PEEP trial in volume controllato con una breve pausa di fine inspirazione (es. 0.3-0.5 secondi) impostata in ciascun atto respiratorio. Sarei meno sicuro invece se utilizzassi una ventilazione senza alcun segno di una seppur piccola pausa di fine inspirazione. Ovviamente anche la frequenza respiratoria deve essere ridotta sufficientemente da eliminare qualunque segno di espirazione incompleta.
      Eseguito il PEEP trial, puoi modificare la ventilazione come ritieni opportuno, a patto che mantieni costante il volume corrente e che consideri la PEEP totale come best PEEP.
      Mi piace ricordare che scegliere la PEEP nella ARDS non ha alla base certezze inoppugnabili ma solo il buon senso applicato alle attuali conoscenze. Come del resto QUALSIASI altra scelta nella pratica medica…

  2. Caro Giuseppe,
    mi chiamo Marco e vorrei fare un’osservazione. Nel capitolo del RECLUTAMENTO al secondo paragrafo scrivi: ” Quindi nei due minuti finali la pressione di plateau era circa 60 cmH2O”. Se ho letto bene il protocollo dello studio, in realtà quella non penso fosse la pressione di plateau, ma la pressione di picco (comunque elevatissima!!!). Te lo scrivo solamente affinché i lettori possano continuare ad attingere al vostro blog di ventilazione meccanica con l’appropriatezza di termini che vi contraddistingue da sempre.

    Correggimi se sbaglio.

    Un saluto

    Marco

    • Ciao Marco, un commento molto pertinente ed acuto.
      Dal punto di vista letterale hai ragione tu: i 60 cmH2O erano la pressione applicata dal ventilatore, quindi pressione di picco.
      Dal punto di vista sostanziale, però possiamo considerare questa pressione simile a quella di plateau (con l’eccezione di eventuali pazienti molto ostruttivi). Infatti durante il reclutamento la frequenza respiratoria era di 15/min ed il rapporto I:E 1:1. Questo corrisponde ad un tempo inspiratorio di 2″. La ventilazione era pressometrica, quindi nella grance maggioranza dei pazienti con ARDS possiamo aspettarci che il flusso decrescente arrivi a 0 prima della fine del tempo inspiratorio (la pressione applicata era 15 cmH2O, non molto per pazienti con ARDS, soprattutto ad alte PEEP). Questo significa che la pressione alveolare diviene uguale a quella applicata dal ventilatore, perlomeno nelle zone a costante di tempo più breve (peraltro le più esposte al rischio di sovradistensione).
      Quindi sì, i 60 cmH2O sono pressione di picco. Ma in quasi tutti i pazienti può essere considerata come una pressione di plateau quando hanno 45 cmH2O di PEEP (e quindi ragionevolmente una compliance molto bassa in questa condizione).

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