Oct 212019
 

NONSEDA trial.

All’ ESICM 2019 di Berlino conclusosi recentemente, il dr. Toft, un collega danese, ha presentato i risultati preliminari di un lavoro multicentrico il cui protocollo di studio è stato pubblicato nel 2014 “Non-sedation versus sedation with a daily wake-up trial in critically ill patients receiving mechanical ventilation (NONSEDA Trial): study protocol for a randomised controlled trial” (1). I risultati di questo e di sottostudi a questo collegato non sono ancora stati pubblicati e dovremo quindi accontentarci, per ora, di quanto anticipato a Berlino.

Il trial, randomizzato e multicentrico (otto terapie intensive tra Danimarca Norvegia e Svezia), si propone di arruolare 700 pazienti sottoposti a ventilazione meccanica da almeno 24 ore, suddivisi in due gruppi: quello di studio non sedati, e quello di controllo in cui la sedazione (Propofol nelle prime 48 ore e poi midazolam, Ramsey score = 3-4) viene sospesa giornalmente.

I criteri di esclusione dello studio sono: trauma cranico grave con trattamento dell’ipertensione endocranica o in caso di ipotermia terapeutica, stato di male epilettico, grave ipossiemia o necessità di pronazione. Nel caso un paziente del gruppo sperimentale avesse agitazione non altrimenti trattabile, viene sedato fino a quando ne ha bisogno con interruzione giornaliera della sedazione. Riporto questi criteri per suggerire che la sedazione nel paziente ventilato meccanicamente va applicata quando questi criteri sono presenti, e per il tempo necessario alla cura.

L’ipotesi primaria dello studio è una riduzione di mortalità a 90 giorni nel gruppo sperimentale, quelle secondarie sono la riduzione di una serie di eventi a costituire un outcome composito, la riduzione delle insufficienze d’organo, l’aumento di giorni liberi dalla ventilazione meccanica, la riduzione dei giorni di degenza in ICU e in ospedale.

In attesa della pubblicazione dei risultati, il dr. Toft ci anticipa che non è stata rilevata differenza di mortalità significativa tra i due gruppi, così come per quanto riguarda la durata della degenza intensiva e ospedaliera; di contro il gruppo dei non sedati ha avuto minor incidenza di insufficienze d’organo, come eventi tromboembolici e necessità di CRRT. In un precedente lavoro con protocollo pressoché identico e reclutamento dei pazienti presso un solo centro, pubblicato nel 2010 su Lancet (2), Toft aveva evidenziato nel gruppo non sedato un numero significativamente maggiore di giorni liberi dalla ventilazione, una minore durata della degenza in terapia intensiva e in ospedale (a trenta giorni).

Promette di essere altrettanto interessante il sottostudio “Non-sedation versus sedation with a daily wake-up trial in critically ill patients recieving mechanical ventilation – effects on long-term cognitive function: Study protocol for a randomized controlled trial, a substudy of the NONSEDA trial” (3), il cui protocollo sperimentale è stato pubblicato nel 2016, ad arruolamento dei pazienti già avanzato, e per il quale non ho anticipazioni circa i risultati. L’ipotesi di questo lavoro è dimostrare, nei pazienti non sedati, migliori funzioni cognitive a lungo termine: i ricercatori misurano l’incidenza di delirium (ipocinetico ed ipercinetico) durante la degenza e le funzioni cognitive 3 mesi dopo la dimissione nei pazienti con i due tipi di delirium, per entrambi i gruppi (non sedati e con sedazione sospesa giornalmente).

Non potendo discutere i risultati di questi trials che spero saranno disponibili a breve e che potremo commentare in un prossimo post, desidero mettervi a parte di alcune mie riflessioni proprio a partire dall’esperienza del dr. Toft.

 

Non sedare il paziente con intubazione tracheale: potete farlo!

La prima è che ho finalmente trovato nel mondo scientifico un intensivista che pubblicizza il fatto che pazienti intubati e ventilati non sono sedati per il solo fatto di avere un tubo tracheale, e che negli ultimi quindici anni nel suo ospedale è attiva una politica di non sedazione. Anche nella nostra terapia intensiva è così da oltre quindici anni. I criteri d’esclusione del trial sono in accordo con la mia pratica clinica.

Questo richiede un approccio altamente professionale del personale infermieristico che non solo utilizza le proprie competenze tecniche ma anche quelle umane, assiste una persona che può chiamare per nome e non un numero di letto (4). Senza un’equipe preparata tecnicamente, motivata e attenta alla dignità del paziente questo approccio è un’utopia. Leggere su una recente review Cochrane “ Determining the sedation needs of critically ill people is an important part of critical care to help with recovery and guarantee humane treatment ” testimonia la confusione di chi, con la scusa di umanizzare, in realtà spersonalizza la cura del paziente sedandolo quando non è necessario, rischiando anche di comprometterne la guarigione. E magari delega al nurse, ed il nurse avoca a sé, la quantificazione di questo bisogno e le relative prescrizioni; in realtà abbassando il livello della sfida professionale per l’infermiere della terapia intensiva.

La società moderna chiede una medicina sempre più personalizzata e a misura della persona – paziente, le terapie intensive si aprono e, in quest’ottica, un paziente intensivo, non privato indebitamente della propria coscienza, può esprimere i suoi bisogni e manifestare la proprie difficoltà, senza l’ostacolo di farmaci gli è permesso d’interagire con il mondo circostante e con i familiari che saranno così più stimolati a condividerne il percorso di guarigione. I curanti potranno riconoscere in lui una persona, pur con tutta la sua fragilità, e non un numero o una diagnosi. E in quest’ottica anche il tanto sbandierato comfort e analgesia, obiettivi assegnati alla sedazione del paziente intubato, saranno valutati in funzione della guarigione.

Ci sono moltissimi indizi forti che non sedare i pazienti facilita il processo di distacco dalla ventilazione meccanica, riduce complicanze da immobilità e disfunzioni d’organo; ed in trial monocentrici riduce la mortalità. Il paradosso (e questa è la mia seconda riflessione) sta nel fatto che deve essere la pratica “rivoluzionaria” di non sedare i pazienti intubati a dover dimostrare di essere superiore (o almeno non inferiore) alla pratica clinica, considerata standard, di sedare i pazienti per il solo fatto di essere intubati e ventilati meccanicamente.

 

Delirium e disturbo postraumatico da stress

Inoltre non è sufficiente portare argomenti a favore della non sedazione su mortalità, degenza e complicanze: è necessario anche confrontarsi sul problema del delirium e dei disturbi cognitivi, tra cui il Disturbo Post Traumatico da Stress (PTSD), dopo la dimissione dalla terapia intensiva. In un post precedente abbiamo parlato del delirium. Il delirium è un disturbo acuto dell’attenzione, della consapevolezza e della cognitività, spesso fluttuante, che è la diretta conseguenza di un’altra malattia. Questa espressione di una disfunzione d’organo vede tra i suoi fattori predisponenti anche l’uso di farmaci sedativi. Non c’è review che non metta la sedazione tra i fattori favorenti il delirium mentre non esistono correlazioni forti tra la ventilazione meccanica e l’insorgenza di delirium (5).

Tra gli interventi elencati per ridurlo viene consigliato il favorire il sonno: in un precedente post ne abbiamo parlato; la soluzione non sono i sedativi ma semmai altri provvedimenti tra cui una  corretta impostazione del ventilatore meccanico nelle ore del riposo. Allo stesso modo le asincronie paziente – ventilatore non si risolvono certo in maniera causale con la somministrazione di sedativi. Vorrei inoltre ricordare che ventilare “bene” i pazienti riduce il danno d’organo compreso quello cerebrale secondo le conoscenze riassumibili nel “lung to brain pathway”.

E’ convinzione comune, e mia, che il delirium è in grado di incidere sull’outcome dei pazienti intensivi  (6) ma la soluzione non sta, come suggerito in editoriali e conclusioni di review, nel titolare sedativi e benzodiazepine per il comfort e la sicurezza dei pazienti, ma nel bandire i sedativi quando non funzionali alla guarigione del paziente.

In realtà il problema non è “curare” il delirium ma l’evento scatenante. Nel lavoro di Toft del 2010 su Lancet i pazienti non sedati avevano, ovviamente, maggior incidenza di delirium. Basse dosi di sedativi in infusione sono in grado di mascherare un delirium ipocinetico che, tra l’altro, è quello prognosticamente più sfavorevole, e ridurre l’incidenza di delirium ipercinetico. Tuttavia resta il problema che lo genera (per esempio una sepsi grave) e che i curanti rischiano di svelare in ritardo; e questo può incidere sull’esito finale.  Abbiamo detto che il delirium è l’espressione di una disfunzione d’organo indotta: mascherarlo con la sedazione è come spegnere il monitor multiparametrico in un paziente ad alto rischio di aritmia.

Diversi studi hanno evidenziato che sedare tanto o poco o con sospensione quotidiana i pazienti intensivi produce uguale incidenza di disturbo post-traumatico da stress (7): sarà interessante conoscere i risultati del trial di Toft su delirium e disturbi cognitivi a 3 mesi, con  le differenze tra sedati e non sedati.

Anche nel caso del PTSD le benzodiazepine (ed i farmaci psicoattivi in genere) sono elencate in tutti i lavori tra i principali fattori di rischio (8). La sedazione in corso di ventilazione meccanica non sembra potersi annoverare tra i provvedimenti in grado di prevenire i disturbi da stress posttraumatico. Anzi, in un lavoro prospettico osservazionale del 2008 (9) si evidenziava come i pazienti che erano più svegli durante la ventilazione meccanica avevano anche i livelli più bassi di sintomi da PTSD dopo la dimissione dalla terapia intensiva.

Conclusioni

La pubblicazione di Stroem e Toft su Lancet nel 2010 è il primo trial randomizzato, che io conosca, che confronta pazienti in ventilazione meccanica non sedati vs sedati e ha portato risultati molto incoraggianti, confermando la bontà della politica in uso nel loro ospedale di non sedare i pazienti in ventilazione meccanica solo perché intubati. Da questa premessa è nato il desiderio di confermare questi risultati con uno studio multicentrico (NONSEDA trial). Al di là della conferma o meno di quanto emerso nel lavoro nel singolo centro, credo si sia finalmente aperta una crepa nel modo comune di approcciare i pazienti in ventilazione meccanica, nei quali la sedazione ha senso solo quando finalizzata al trattamento della patologia sottostante ed alla guarigione.

La politica in uso da molti anni nella nostra terapia intensiva di non sedare i pazienti ventilati meccanicamente per il solo fatto che sono intubati non ha avuto spinte al cambio di rotta in alcun articolo scientifico, e la pratica clinica quotidiana sembra confermare la bontà di questa posizione. Il poter lavorare con un’equipe infermieristica e medica tecnicamente preparata e culturalmente ed umanamente motivata rende possibile questo approccio altrimenti utopico.

Mi auguro di poter presto discutere con voi i risultati di questi trial NONSEDA e che, a questi lavori di Toft e colleghi, ne seguano altri sulla stessa lunghezza d’onda perché possa avvenire un cambio di prospettiva, una piccola – grande rivoluzione culturale nelle terapie intensive.

 

Bigliografia

  1. Toft P et al. Non-sedation versus sedation with a daily wake-up trial in critically ill patients receiving mechanical ventilation (NONSEDA Trial): study protocol for a randomised controlled trial intensive care sedation predicts long-term mortality in ventilated critically ill patients. Trials 2014, 15:499-510.
  2. Stroem T et al. A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: a randomised trial. Lancet 2010 Feb 6;375(9713):475-80.
  3. Nedergaard et al. Non-sedation versus sedation with a daily wake-up trial in critically ill patients recieving mechanical ventilation – effects on long-term cognitive function: Study protocol for a randomized controlled trial, a substudy of the NONSEDA trial. Trials 2016 17:269-77.
  4. https://www.esicm.org/events/32nd-annual-congress-berlin/ What is the real impact of no sedation during mechanical ventilation?
  5. Wade D et al. Identifying clinical and acute psychological risk factors for PTSD after critical care: a systematic review. Minerva Anestesiol 2013; 79:944-63.
  6. Salluh JI et al. Outcome of delirium in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015;350:h2538.
  7. Nassar AP jr et al. Protocolized sedation effect on post-ICU posttraumatic stress disorder prevalence: A systematic review and network meta-analysis. JcritCare 2015;Dec;30(6):1278-82.
  8. Marra A et al. ICU Delirium and ICU-related PTSD. Surg Clin North Am. 2017 December ; 97(6): 1215–1235.
  9. Weinert CR et al. Post-ICU consequences of patient wakefulness and sedative exposure during mechanical ventilation. Intensive Care Med. 2008 Jan;34(1):82-90.

Author: Antonio Rosano

L’autore di questo post è Antonio Rosano.

  4 Responses to “Non sedated mechanical ventilation patients: it could work!”

  1. Ciao Antonio.
    Complimenti per come hai trattato un argomento con un impatto così rilevante sulla nostra pratica clinica quotidiana. Proprio in riferimento alla vostra consolidata esperienza, relativamente alla strategia di non sedare pazienti intubati, in assenza di chiara indicazione, volevo sapere se avete mai condotto una survey sui vostri pazienti (tralasciando per un attimo i trial multicentrici randomizzati, con il loro rigore metodologico) una volta estubati, nel tentativo di comprendere l’eventuale livello, riferito, di “discomfort” durante il periodo di intubazione tracheale e di ventilazione meccanica. Lo chiedo perché, spesso, decidiamo di non tenere sveglio un paziente intubato per il timore, probabilmente infondato, del fastidio che possiamo creare al paziente. Forse, una volta chiarito questo aspetto, potranno venire meno almeno alcune delle nostre remore.
    Grazie per tutto quello che fate.
    Un saluto anche a Beppe.

    • Caro Baldo grazie per il tuo commento nel quale candidamente riveli quello che, probabilmente, è il timore di molti: creare fastidio al paziente intubato non sedandolo. In tanti anni non abbiamo mai raccolto dati sulla percezione dei nostri pazienti circa il discomfort dell’essere intubati e non sedati ma non ne sento il bisogno. Ci sono comunque evidenze in letteratura che pazienti intubati e non sedati non sperimentano disturbi cognitivi a lungo termine più degli altri (Long-term Cognitive and Psychological Outcomes in the Awakening and Breathing Controlled Trial).
      Quanto alla possibilità di causare meno delirium utilizzando Dexmedetomidina, e qui ringrazio Tommaso per la sua domanda, ci sono risultati controversi. Per esempio gli Autori di “Dexmedetomidine vs Midazolam for Sedation of Critically Ill Patients A Randomized Trial. JAMA. 2009;301(5):489-499” hanno misurato meno delirium nei pazienti in cui è stata utilizza la Dex ma misurato con la CAM-ICU una volta al giorno nelle pause di sedazione. Forse più interessante “Dexmedetomidine vs Midazolam or Propofol for Sedation During Prolonged Mechanical Ventilation Two Randomized Controlled Trials. JAMA. 2012;307(11):1151-1160” nel quale l’incidenza di disordini neurocognitivi (folluw up a 45 gg) è risultato uguale tra Midazolam e Dex (diversamente dallo studio sopra) e superiore per il Propofol rispetto alla Dex.
      Non credo tuttavia che il problema sia il delirium in degenza dal momento che la causa non è solo la sedazione e comunque stiamo ancora confrontando due sedazioni e invece di sedazione verso non-sedazione. Pazienti intubati e svegli non sperimentano disturbi cognitivi a lungo termine (che ritengo un outcome più appropriato della misura del delirium in degenza) in misura maggiore rispetto a quelli sedati.
      Inoltre non possiamo schizofrenicamente pensare che i farmaci che utilizziamo siano a volte una terapia, a volte un palliativo nello stesso paziente: se voglio curare il mio paziente i farmaci che uso ed il modo in cui li uso sono terapeutici e non di sollievo. Se voglio essere un medico umano devo utilizzare le terapie di cui dispongo in maniera appropriata ed evitare al paziente le sofferenze gratuite, cioè estranee al processo di guarigione. Se un discomfort minimo aumenta le chance di guarigione di un paziente ho il dovere di non utilizzare terapie che toglieranno sì quel fastidio ma rischiano di non portare al miglior risultato possibile.
      Un caro saluto a tutti i lettori di Ventilab.
      Antonio

  2. Complimenti per il post molto attuale e interessante, come sempre. Tenere un paziente sveglio e intubato in terapia intensiva è sicuramente una sfida affascinante. Lo studio scandinavo citato prende in considerazione una sedazione con propofol e midazolam. Ci sono già esperienze o dati sull’incidenza di delirium ICU-related per pazienti sedati con dexmedetomidina?
    Grazie.
    Un saluto a tutto il gruppo Ventilab.

  3. Complimenti per la “lezione”, tuttavia vorrei segnalare un recente studio multicentrico degli stessi autori sull’argomento pubblicato sul New Eng J M:

    Nonsedation or Light Sedation in Critically Ill, Mechanically Ventilated Patients
    List of authors.
    Hanne T. Olsen, M.D., Helene K. Nedergaard, M.D., Ph.D., Thomas Strøm, M.D., Ph.D., Jakob Oxlund, M.D., et al.

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